FDA批准的肿瘤靶向药物（45种）

Nature Reviews Clinical Oncology 于2016年1月发表文章，汇编了近年来美国FDA批准上市的45种肿瘤靶向药物。本文中文翻译参考了【良医汇-肿瘤资讯】的中文编译和2016年元月【良医汇-肿瘤资讯】网站上刊登的药物在中国国内的上市情况和参考价格。

如果患者需要及时了解最新上市的抗癌药物的情况和资料（国内一般滞后 2-5 年，港澳及日本，新加坡等地区一般比美国滞后至少6-12月），请与美国病理会诊中心直接联系：

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所谓癌症分子靶向治疗（Molecular targeted cancer therapy），是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

如今，分子靶向治疗已经不再是一个新名词，它主要包括抗体药物和小分子激酶抑制剂。不同于传统细胞毒性化疗，分子靶向治疗以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。

随着靶向治疗的应用愈加普遍，一些在临床上较为显著的毒副作用、姑息治疗（对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人为使肿瘤缩小、稳定，以争取长期维持的化疗）的判定以及临终关怀管理问题纷至沓来。

由于患者和临床医生都乐于接受能够改善患者生活质量的新型癌症预后疗法，临床医生不仅需要了解采纳何种靶向治疗和及其临床意义，还需要了解这些靶向疗法的副作用、对患者生活质量的影响、治疗成本，尤其是如何在恰当的时间给予临终关怀的判定。

鉴于上述问题，Nature Reviews Clinical Oncology 近期撰文为临床医生等相关专业人士提供了关于恶性疾病患者治疗的总结和指导

注：本文翻译自Nature Reviews Clinical Oncology：Kinaseinhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications。

原作者Helen Gharwan and Hunter Groninger。本文的中文翻译，国内上市情况和参考价格（2016年元月）等资料参考了【良医汇-肿瘤资讯】的中文编译和 Nature Reviews Clinical Oncology, 美国病理会诊中心不建议以上资料作为患者在药房购药时的参考。

提要：近二十余年的肿瘤治疗历程中，靶向治疗扮演了重要的角色，这其中最重要的两种靶向治疗药物分别是小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。

（一）单抗类药物
Ado-trastuzumab emtansine
商品名：Kadcyla
批准的适应症：Her2过表达的转移性乳腺癌
靶向：HER2蛋白细胞外段
严重的副反应：肝毒性，左心功能受损，致畸/死胎
阿莱珠单抗（Alemtuzumab）
商品名：Campath
批准的适应症：B-细胞慢性淋巴细胞白血病
靶向：B细胞和T细胞上的CD52蛋白
严重的副反应：心律失常，心肌病，慢性心衰，自身免疫性疾病，Grave’s 病，巨细胞病毒及EBV病毒感染，第二肿瘤发生率增加
贝伐珠单抗（Bevacizumab）
商品名：安维汀，Avastin（中国已经上市）
批准的适应症：转移性结直肠癌，肾癌以及非小细胞肺癌；铂类耐药的复发性上皮细胞卵巢癌，输卵管癌，或者原发性腹膜后肿瘤；宫颈癌；脑胶质瘤
靶向：VEGF
严重的副反应：高血压，栓塞时间，出血，肠道穿孔，伤口裂开。
参考价格： 100mg/4mL（1瓶）3839.92美元
Blinatumomab
商品名：Blincyto
批准的适应症：费城染色体阴性的复发难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-cell ALL）
靶向：双特异性——B细胞上的CD19、T细胞上的CD3
严重的副反应：细胞因子释放综合征，神经毒性，中性粒缺乏性发热，败血症
Brentuximab vedotin
商品名：Adcetris
批准的适应症：复发难治性的霍奇金淋巴瘤，复发难治性的未分化大T细胞淋巴瘤（ALTL）
靶向：CD30，共轭的细胞毒性药物MMAE结合细胞微管
严重的副反应：室上性心律失常，气胸，肺炎，肺栓塞，病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病（PML）
西妥昔单抗Cetuximab
商品名：爱必妥，Erbitux（中国已经上市）
批准的适应症：转移性KRAS阴性的结直肠癌，头颈部鳞癌
靶向： EGFR
严重的副反应：突发心脏骤停，肾衰，间质性肺病，肺栓塞，注射反应
参考价格： 2mg/mL（1瓶，50mL）：2031美元
Denosumab
商品名 Xgeva
批准的适应症：手术不能切除的骨巨细胞瘤
靶向： RANKL
严重的副反应：下颌骨坏死，骨髓炎
参考价格：60mg/mL（5支，1mL）1026.09美元
Ibritumomab tiuxetan
商品名： Zevalin
批准的适应症：复发难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）
靶向：CD20。Tiuxetan是一个钇金属螯合剂
严重的副反应：注射反应，严重的细胞减少伴出血，Steven-Johnson综合征，毒性表皮坏死溶解（toxic epidermal necrolysis），AML及MDS患病风险增加。
伊匹单抗Ipilimumab
商品名：Yervoy
批准的适应症：不可切除或转移性恶性黑色瘤
靶向：CTLA4
严重的副反应：心包炎，肾上腺功能减低，垂体功能减低，甲状腺功能减低，肠穿孔，肝炎，肺炎，格林巴利综合症。
Nivolumab
商品名：Opdivo
批准的适应症：不可切除或转移性恶性黑色素瘤，且对其他治疗药物反应不佳，转移性鳞状非小细胞肺癌
靶向：PD-1
严重的副反应：免疫相关的结肠炎，肝炎，肾炎，肺炎
参考价格：100 mg/4ml, 2980 美元/只。
Obinutuzumab
商品名 Gazyva
批准的适应症：未经治疗的CLL（需与苯丁酸氮芥联用）
靶向：CD20
严重的副反应：乙型肝炎病毒反应，病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病（PML）
奥法木单抗Ofatimumab
商品名：Arzerra
批准的适应症：难治性CLL，未经前线治疗的CLL（需与苯丁酸氮芥联用）
靶向：CD20
严重的副反应：肠梗阻，病毒性肝炎，感染性疾病，病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病（PML）
帕尼单抗Panitumumab
商品名 Vectibix
批准的适应症：表达EGFR的结直肠癌
靶向：EGFR
严重的副反应：皮肤毒性，间质性肺病，肺炎，肺纤维化
帕托珠单抗Pertuzumab
商品名： Perjeta
批准的适应症：转移性Her2阳性乳腺癌，需与曲妥珠单抗和多西他赛联用
靶向：HER2蛋白细胞外段二聚化过程
严重的副反应：伴或者不伴发热的中性粒细胞缺乏，过敏反应，左心室功能失常
Ramucirumab
商品名： Cyramza
批准的适应症：进展/转移性胃癌或胃食管交界癌，转移性非小细胞肺癌（经铂类联合多西他赛治疗期间或治疗后疾病仍然进展的患者），转移性结直肠癌（需与FOLFIRI化疗方案联用）
靶向：VEGFR-2
严重的副反应：出血，高血压，心血管事件，肝硬化，肠梗阻，伤口愈合障碍，中性粒细胞缺乏性发热
利妥昔单抗Rituxumab
商品名：美罗华 Rituxan（中国已经上市）
批准的适应症：B细胞非霍奇金淋巴瘤，CLL
靶向：CD20
严重的副反应：心律失常，心源性休克，骨髓抑制，肾毒性，血管性水肿，溶瘤综合征
价格： 10mg/mL（1瓶，10mL）：15596.6美元
Siltuximab
商品名 Sylvant
批准的适应症：HIV和HHV-8阴性的多灶性Castleman’s病
靶向：可溶性和细胞膜上的白介素-6（IL-6）
严重的副反应：胃肠道穿孔，过敏反应，感染性疾
Tositimumab
商品名 Bexxar
批准的适应症：CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤
靶向：先给予CD20“裸”抗体，在给予放射性碘131结合的抗体
严重的副反应：骨髓抑制，AML/MDS风险增加，胸膜积液，肺炎，过敏反应
注： 2014年2月起药厂不再生产该药
曲妥珠单抗
商品名赫赛汀（中国已经上市）
批准的适应症： Her2/neu过表达的乳腺癌，一部分胃腺癌
靶向： HER2蛋白的细胞外段
严重的副反应：心功能失常（尤其与蒽环类药物联用），呼吸衰竭，肝毒性
价格： 440mg/支（1剂，冻干粉剂）：3344.2美元
（二）激酶抑制剂
阿法替尼Afatinib
商品名 Gilotrif
批准的适应症：含有EGFR19外显子确实或21外显子（L858R）突变的转移性非小细胞肺癌
靶向：EGFR，EGFR1/2，HER2和HER4
注意：肾功能不全的人需要药物减量。
阿昔替尼Axitinib
商品名 Inlyta（中国已经上市）
批准的适应症：肾细胞癌
靶向：VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR，c-KIT
严重的副反应：出血，动静脉栓塞，肺栓塞
参考价格： 1mg（30片）：7056美元；5mg（30片）：9896.04美元
Bosutinib
商品名 Bosulif
批准的适应症：费城染色体阳性的CML
靶向：Bcr-Abl激酶和Src-家族激酶
严重的副反应：长QT间期，心包及胸膜积液，肝毒性，急性肾衰
Cabozantinib
商品名 Cometriq
批准的适应症：转移性甲状腺髓样癌
靶向： c－MET，VEGFR-2，FLT-3，c-KIT，RET
严重的副反应：手足皮肤反应，动静脉栓塞，骨髓抑制，胃肠道穿孔及翕室形成
注意：手术前（含口腔手术）需要暂停使用药物
Ceritinib
商品名 Zykadia
批准的适应症：转移性ALK-阳性非小细胞肺癌，且对克唑替尼耐药者
靶向：ALK，IGF1R，胰岛素受体
严重的副反应：胃肠道反应，肝毒性，高血糖，心动过缓，QT间期延长，痉挛
克唑替尼Crizotinib
商品名 Zykadia（中国已经上市）
批准的适应症：转移性ALK-阳性非小细胞肺癌
靶向：ALK，c-MET
严重的副反应：QT间期延长，肝毒性，转氨酶升高，中性粒细胞减少，肺栓塞，肺炎
参考价格： 200mg（30片）：11946.3美元
达拉非尼Dabrafenib
商品名 Tafinlar
批准的适应症：转移性或不可切除恶性黑色素瘤，且含有BRAF V600E或则V600K突变
靶向：BRAF V600E，V600K和V600D激酶，野生型BRAF和CRAF激酶，MEK
严重的副反应：新原发的皮肤癌（恶性黑色瘤，鳞状细胞癌），胰腺炎，间质性肾炎
注意：不能给BRAF野生基因型患者使用，需空腹服用
达沙替尼Dasatinib
商品名 Spycel（中国已经上市）
批准的适应症：费城染色体阳性的CML，费城染色体阳性的ALL
靶向：Bcr-Abl激酶和Src家族激酶
严重的副反应：充血性心衰，心包疾病，QT间期延长，出血性结肠炎
参考价格：20mg（30片）：2450.59美元
厄洛替尼
商品名特罗凯Tarceva（中国已经上市）
批准的适应症：转移性或局部进展性非小细胞肺癌，且携带EGFR19外显子确实或L858R突变，转移性或进展性胰腺癌（需与吉西他滨联用）
靶向：EGFR，PDGFR，c-Kit
严重的副反应：皮疹，Stevens-Johnson综合征，毒性表皮坏死，心律失常，心梗，晕厥，肠梗阻，间质性肺病，角膜穿孔或溃疡，睫毛生长异常
参考价格：25mg（30片）：2414.37美元。
注意：使用该药时，需避免与质子泵抑制剂联用，因为胃酸pH值大于5会影响药物的吸收；与华法林或NSAIDS类药物同时使用可能会增加INR、出血风险
吉非替尼
商品名易瑞沙Iressa（中国已经上市）
批准的适应症：转移性非小细胞肺癌，且携带EGFR19外显子确实或L858R
靶向：EGFR
严重的副反应：呼吸抑制（尤其已经前线完成化疗或放疗的患者），间质性肺病，肿瘤出血
注意：与阿司匹林联合服用会减轻皮疹反应，若患者需同时使用华法林，则需频繁监测INR水平
Ibrutinib
商品名 Imbruvica
批准的适应症：套细胞淋巴瘤，至少接受过一次化疗的CLL，或者携带17p缺失的CLL，Waldenstroem’s 巨球蛋白血症
靶向：BTK
严重的副反应：肺炎，房颤，蛛网膜下腔出血，胃肠道出血，肾衰，继发肿瘤（如皮肤癌）
Idelalisib
商品名 Zydelig
批准的适应症：复发性CLL，复发性滤泡状B细胞-非霍奇金淋巴瘤，SLL
靶向：PI3K delta
严重的副反应：肝毒性，结肠炎，小肠穿孔，骨髓抑制，皮肤毒性，肺炎
注意：使用该药需注意避孕，防止胚胎毒性和死胎
伊马替尼
商品名格列卫（中国已经上市）
批准的适应症：费城染色体阳性的ALL和CLL；MDS；慢性嗜酸细胞性白血病；高嗜酸细胞血症；GIST；皮肤纤维化
靶向：Bcr-Abl激酶
严重的副反应：左心室功能失调，充血性心衰，心包积液，心源性休克，胃肠道穿孔，感觉神经性听力下降，急性呼吸衰竭，颅压增加
参考价格：100mg（30片）：1991.27美元
拉帕替尼Lapatinib
商品名 Tykerb（中国已经上市）
批准的适应症： HER-2过表达的乳腺癌
靶向： EGFR，HER1，HER2
严重的副反应： QT间期延长，左心室功能失调，肝毒性，肺间质性疾病
参考价格： 250mg（30片）：3212.91美元。
注意：富含脂肪的食物可以将生物利用度提高4倍；严重的肝毒性需要暂停药物；与CYP3A4抑制剂/诱导剂同服时需要调整药量
Lenvatinib
商品名 Lenvima
批准的适应症：局部复发或转移的、放射性碘治疗抵抗的、分化型甲状腺癌
靶向： VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3以及其他血管生成肿瘤生长相关的激酶
严重的副反应：心衰，QT间期延长，动脉血栓，肝毒性，胃肠道穿孔及翕室形成，可逆性后脑病变征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome）
注意：需每月监测促甲状腺素水平，以调整甲状腺素用药
Nilotinib
商品名 Tasigna
批准的适应症：费城染色体阳性的CML
靶向：Bcr-Abl，PDGFR，c-KIT
严重的副反应： QT间期延长，骨髓抑制，胃肠道出血，颅内出血，外周血管阻塞病
注意：必须在空腹时服用，因为与食物同服会增加QT间期延长的风险
Palbociclib
商品名 Ibrance
批准的适应症：转移性HER2阴性ER阳性的绝经后乳腺癌患者，需与来曲唑联合用药
靶向：cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6)
严重的副反应：严重的骨髓抑制，肺栓塞
Pazopanib
商品名 Votrient
批准的适应症：进展期肾细胞癌，进展期软组织肉瘤
靶向：VEGFR-1，-2，-3，PDGFR，FGFR，c-KIT和其他激酶
严重的副反应：出血，肝毒性，充血性心衰，心肌梗死，甲状腺功能减低，后脑病变征，气胸
参考价格：200mg（30片）：1818.24美元。
注意：心血管毒性和肝毒性通常在用药的前18周出现
Ponatinib
商品名 Iclusig
批准的适应症： CML，费城染色体阳性的ALL
靶向： Bcr-Abl激酶
严重的副反应：动静脉血栓，肝毒性，体液潴留，充血性心衰，心律失常，心肌梗死，骨髓抑制，胰腺炎
注意：与胃酸抑制剂同服可能会引起Ponatinib生物利用度下降
Regorafenib
商品名 Stivarga
批准的适应症：转移性结直肠癌，GIST
靶向：多种激酶，包括VEGFR-2和TIE2
严重的副反应：出血，肝毒性，高血压，心肌梗死，胃肠道穿孔
Ruxolitinib
商品名 Jakafi
批准的适应症：骨髓纤维变性，对羟基脲耐药的真性红细胞增多症
靶向：JAK1，JAK2
严重的副反应：骨髓抑制，带状疱疹或严重的感染
参考价格：5mg（30片）：11446.80美元。
注意：用药剂量需根据血小板数目进行调整
索拉非尼Sorafeinib
商品名：多吉美，Nexavar（中国已经上市）
批准的适应症：进展期肾细胞癌，不可切除的肝癌，局部进展或者转移、对放射性碘剂耐药的甲状腺癌
靶向：多种激酶，包括VEGFR，PDGFR和Raf激酶
严重的副反应：出血，充血性心衰，心肌梗死，QT间期延长，严重的皮肤反应，皮肤肿瘤
参考价格： 200mg（30片）：2638.97美元
舒尼替尼Sunitinib
商品名：索坦，Sutent（中国已经上市）
批准的适应症：进展期肾细胞癌，GIST，不可切除或进展期胰腺神经内分泌肿瘤
靶向：多种激酶，考虑VEGFR，PDGFR和KIT
严重的副反应：血小板细胞减少，肿瘤出血，QT间期延长，左心室功能下降，组织坏死，下颌骨无菌性坏死，溶血，肝毒性
参考价格：12.5mg（30片）：3473.28美元
Trametinib
商品名 Mekinist
批准的适应症：不可切除的恶性黑色素瘤（需携带BRAF V600E或V600K突变）
靶向：MEK-1和MEK-2
严重的副反应：心肌病，出血，皮肤毒性，间质性肺病，肺炎，视力障碍
Vandetanib
商品名 Caprelsa
批准的适应症：甲状腺髓样癌
靶向：EGFR，VEGF
严重的副反应： QT间期延长，缺血性卒中，间质性肺病，呼吸衰竭
注意：不可与抗心律失常药物联用
Vemurafenib
商品名 Zelboraf
批准的适应症：不可切除或转移性恶性黑色素瘤（需携带V600E突变）
靶向：BRAF V600E
严重的副反应：鳞状细胞癌，手足皮肤反应，QT间期延长，眼科疾病（虹膜炎，畏光，视网膜静脉阻塞）
参考价格：240mg（30片）：12013.18美元

编译自：

Helen Gharwan and Hunter Groninger. Kinaseinhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications. NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY. Jan2016